原文作者：李冠橋，秦雲賀，謝翠翠，吳一龍，陳曉媛
隨著研發重點從仿製藥轉向創新藥，中國迎來了一個前所未有的、激動人心的製藥時代。腫瘤學一直處於這一轉變的前沿。事實上， 2018年至2020年8月期間，在中國批准的44種抗癌新藥中，有12種是在中國發現的。儘管其中大多數都是已有藥物的派生藥，但首創候選藥物也在不斷湧現。
在此，我們概述了中國國內腫瘤藥物研發的概況，旨在分享有關藥物生態系統的演變和研發趨勢的見解。有關資料和分析的詳細資訊以及附圖，請參閱補充資訊。
從派生藥到首創藥
截至2020年1月，中國有821種正在研究的抗癌候選藥物，包括404種派生藥和359種首創藥（圖1）。
圖1 | 中國正在研究的抗癌藥物研發概述。821種藥物根據作用機制分為免疫腫瘤學、靶向和細胞毒性藥物三大類，並根據作用機制分為派生藥和首創藥。由於資訊不充分或不符合三個主要類別而不能分類的產品被包括在“其他”類別中（未顯示）。詳情請參閱補充資訊。
剛從仿製藥開發轉型過來的許多初創公司選擇了風險更小、商業化可能更快的途徑，即開發派生藥物——在某些情況下緊隨細胞療法等先鋒療法之後。派生藥物中數量最多的是56種CD19定向嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療，83種針對EGFR或HER2的靶向治療，以及32種針對PD1或PDL1的單克隆抗體（圖2）。
圖2 |首創藥和派生藥的10個首要靶點。藥物可以作用於單一靶點（如BCMA）或多個靶點，以符號“|”表示（如HER2|EGFR）。*作用於HFGR和PI3K的藥物也有9種。詳情請參閱補充資訊。
適度的市場競爭可能會增加藥物的可獲得性和可負擔性，但那些只關注派生藥物的開發者面臨資源利用效率較低並阻礙長期創新的風險。隨著市場不斷成熟和自我規範，在同類藥物競爭激烈的環境下，有限的市場份額可能會降低候選派生藥物的吸引力。政府政策的目標，例如透過醫療保險改革而降低利潤率，以及監管當局今後要求批准上市前在臨床試驗中證明藥物的優越性，可能進一步促進具有最佳潛力的藥物的開發。在這方面，EGFR抑制劑阿美替尼和BTK抑制劑贊魯替尼是最新的成功範例。
中國的前沿科學發現和技術革命大多來自學術界，學術界開發的首創腫瘤藥物比例高於產業界（80%對40%；附圖1）。進一步向產品的轉化和商業化則需要產業界的參與。磷脂醯肌醇聚糖3 （GPC3）導向CAR T細胞（GPC3-CART）的開拓性開發正是產學合作的代表。
從首創藥的研發管道能夠看出，免疫腫瘤學（IO）領域擁有大量的候選藥物。細胞治療尤其突出，在224種首選IO藥物中佔150種（67%，圖1，附圖2）。細胞治療也佔據了首選IO藥物的前10個靶點，如BCMA、CD22、mucin 1、CD123和GPC3（圖2；附表1）。這種創新水平反映了中國在全球細胞治療體系中的地位，在開發藥物數量方面僅次於美國（
Nat。 Rev。 Drug Discov。
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， 583–584； 2020）。政府的優先順序調整和監管改革刺激了這一趨勢。自2017年12月以來，中國透過將細胞治療開發納入“十三五”規劃併發布技術指導意見，重新規劃了細胞治療的發展前景。
新的技術也提供了以一種新的方式作用於已確立的單一或多個靶點的可能性（圖2；附圖3），例如針對PD1/PDL1、EGFR和HER2的細胞治療、基於HER2的雙特異性抗體和基於cd19的雙特異性細胞治療。考慮到聯合治療已經是癌症治療的基石，多靶點藥物可能具有顛覆性潛力。
未滿足的需求驅動創新
在整個研發管道中，495種用於實體腫瘤的產品正在開發中，其中靶向治療佔最大比例（62%，附圖4）。儘管用細胞療法治療實體腫瘤存在很大挑戰，但仍有83種用於實體腫瘤的細胞療法正在開發中。在為血液腫瘤開發的249種藥物中，細胞療法佔了大約一半（51%）。常見的靶點包括已確立的靶點CD19，以及首創靶點CD22和BCMA。
傷殘調整生命年（disability-adjusted life year，DALY）是透過整合發病率、死亡率和傷殘率來衡量疾病負擔的一種方式，大體上反映了未滿足的醫療需求。我們的分析顯示，對於23種實體腫瘤和7種血液癌症，藥物數目和中國的相應疾病負擔呈強相關性（附圖5）。肺癌作為中國DALY最高的癌症，有著最大數量的候選藥物，其中大部分都是派生藥。根據線性相關性，對於某些在中國有著高DALY的癌症，如食管癌、胃癌和肝癌，候選藥物的數量低於預期，但首創藥的比例相對較高（附圖4和5），部分原因是由於這些癌症缺乏經過驗證的靶點。
國內外創新現狀
中國已成為研發全球化的主要目標國。對海外開發商（尤其是生物技術公司）來說，進入中國市場的一個途徑是向中國生物製藥公司發放許可證。在2020年初，在整個產品管道中獲得許可的候選藥物比例上升到18%（147），主要在臨床前或臨床早期進行轉移（圖3）。典型的發展路徑最初側重於區域性適應症或晚期腫瘤，這可能縮短進入中國市場的時間。例如，尼拉帕利於2016年由製藥公司Tesaro授權給再鼎醫藥，並於2019年在中國獲得了用於複發性卵巢癌的許可。值得注意的是，30個在研藥物在中國國內外處於同步階段（圖3），這凸顯了中國接受國外資料的開放性。
圖3 | 中國及海外的最新研究現狀（按研究國家和研究進度對藥物進行劃分）。按研究國家劃分為國內自主開發的產品和國內及其他國家開發的產品。透過比較中國和海外的最新研究階段，按照研究進度將藥物劃分為滯後於其他國家和與其他國家同步兩類，另有8種藥品缺少全球進展相關資訊。詳情請參閱補充資訊。
在中國發現的藥物也在國外進行開發（674種藥物中有112種，見圖3），表明了外界對中國的發現能力、製造質量和研究設計的認可。特別是，有17種藥物被授權給國外的公司。例如，BCMA定向CAR T細胞治療藥物 LCAR-B38M在美國和中國獲得了突破性治療藥物指定的資格，並且楊森生物技術公司在2017年從傳奇生物獲得了授權。
展望
雖然中國的腫瘤藥物研發被未滿足的醫療需求所驅動，但試驗設計不當和回報不足可能會損害創新。未來的腫瘤試驗將需要適合創新的、整合的平臺，使用資源最最佳化和具有成本效益的方法在指定的患者人群中測試多種候選藥物。如果中國繼續創造鼓勵創新的環境，並且監管機構對新技術和新產品保持開放的態度，那麼透過中國和其他國家的產學合作，將有望產生一批本土的、開創性的療法。
補充資訊：
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致謝
作者非常感謝Yangzhong Zhou（北京協和醫院），Xinye Wang 和 Zhenghao Fan（清華大學）為該手稿做出的貢獻。我們還要感謝Hongxi Hu 和 Shuona Yuan（醫藥魔方）的資料整理工作。
原文以Trends in oncology drug innovation in China為標題發表在 2020年11月5日的《自然綜述：藥物發現》FROM THE ANALYST‘S COUCH版塊
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doi: 10.1038/d41573-020-00195-w
Trends in oncology drug innovation in China
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