作者：許柯
奧希替尼耐藥，出現三重順勢突變（EGFR19外顯子缺失突變或L858R突變、T790M、C797S順式突變同時存在）時該如何破解？
論壇的患友們透過自己的鑽研給出了該問題的解答——使用Brigatinib（布格替尼，AP26113）聯合Cetuximab（愛必妥）的方案進行治療。這種“民間方案”不僅在以身試藥的患者身上得到了療效的驗證，專業醫生也就此方案進行了研究，證實了該方案的可行性。（相關閱讀：真實世界以身試藥，終獲正規醫學認可）
雖然找到了切實可行的治療方案，但該方案的的弊端也分外顯著——不適合所有三重突變患者、不良反應發生率較高、用藥過程較為複雜。
那有沒有可以解決上述缺點，僅透過口服用藥就能有效地治療三重順勢突變的方法呢？當然有，它就是第四代EGFR靶向藥BLU-945。
高出1000-2000倍的殺傷力
2020年歐洲腫瘤學會年會（ESMO）上又一款EGFR四代藥物橫空出世，它就是我們今天文章的主角——BLU-945。
BLU-945經過巧妙構思，無論是一代耐藥的的T790M突變還是三代耐藥的C797S突變都可以找到合適的應對方法。當然，更是可以有效針對三重順勢突變的腫瘤細胞。
BLU-945靶向EGFR+/T790M/C797S作用原理
從公佈的細胞系試驗資料來看，BLU-945針對同時攜帶EGFR突變（19缺失突變或L858R突變）、T790M突變以及C797S突變三重突變的癌細胞系具有超強的殺傷力，相比於一代及三代的靶向藥要高出1000-2000倍。
BLU-945應對三重突變有很強的殺傷力
不僅療效顯著，其治療範圍也是多方面的，可以針對EGFR突變的L858R和ex19del，在EGFRL858R/T790M/C797S細胞模型試驗和EGFRex19del /T790M/C797S細胞模型試驗中BLU-945均展示出了不俗的治療效果。
BLU-946針對EGFRL858R/T790M/C797S突變和EGFRex19del /T790M/C797S突變均有良好的治療效果
相比於耐藥後疲軟的吉非替尼和奧希替尼，BLU-945在三重順勢突變（無論是L858R還是ex19del）的腫瘤環境下依然具有很高的表達，可有效殺死腫瘤細胞。
單打聯合兩不誤
在動物試驗中，研究人員進行了不同給藥量的測試，結果發現將BLU-945單藥用於EGFRex19del /T790M/C797S突變的小鼠，在75mg/kg的給藥量下腫瘤細胞的生長得以抑制，在100mg/kg 的給藥量下，腫瘤細胞顯著縮小。
BLU-945單藥治療效果
100mg/kg的劑量下BLU-945單藥的治療效果已然足夠優秀了，但有沒有方法可以進一步提高療效呢？
研究人員發現BLU-945在與一代的吉非替尼和與三代的奧希替尼聯合時治療效果會進一步提高。100mg/kg劑量下的BLU-945與奧希替尼聯合使用可以達到最好的治療效果。
BLU-945與一代或三代藥聯合療效更好
從這些臨床前的資料來看，BLU-945還是相當值得期待的一款四代藥。不僅單藥效果出眾，聯合用藥的效果更加優越。如果在臨床研究中可以繼續保持這樣的結果，那麼三重順勢突變患者就有理由告別AP26113+愛必妥的治療方案，選擇更為便捷的口服用藥方式。
目前BLU-945已經開啟了1/2期的臨床研究，具體結果如何，讓我們拭目以待吧！
兄弟同心，其利斷金
最後，還不得不提一下BLU-945的孿生兄弟——BLU-701。BLU-701與BLU-945均為Blueprint Medicines公司研發的EGFR四代藥物，可以說是同一個“媽”生的兄弟。因此，二者無論是在藥物特性還是在治療效果上都有諸多相似之處。
BLU-701治療EGFRex19del/C797S和EGFRL858R/C797S突變細胞
可以看到BLU-701的治療效果不遑多讓，也是一款有效的四代EGFR抑制劑。那麼問題來了，兩兄弟同為四代藥，療效也差不多，為什麼有一個不夠還要在研發另一個呢？
原來，兩款藥雖然共同點很多，但還是有著自己獨特“個性”的。兩藥的作用機制不同，導致它們適用的物件不盡相同。BLU-701對T790M和三突變沒有抑制，BLU-945對ex19del沒有抑制，對三代耐藥的C797S雙突變效果一般，也就是說兄弟兩完全是互補的。
BLU-701和BLU-945可針對的突變型別較為互補
因此，將兩兄弟聯合使用就可以覆蓋絕大部分三代藥的耐藥機制，從而實現範圍更加全面的治療。這種“打虎親兄弟”的組合還是挺有意思，也足夠令我們期待的。
那就讓我們共同期盼BLU-945和BLU-701臨床的成果吧，希望這對好兄弟能繼續給我們帶來驚喜。
